Les deux pôles de la région offrent des expériences profondément différentes qui se complètent admirablement.
À Mexico, les priorités absolues sont au nombre de quatre. Le Museo Nacional de Antropología (Chapultepec) est le plus important musée archéologique des Amériques : 23 salles dédiées aux civilisations pré-colombiennes — pierre du Soleil aztèque, trousseau de Moctezuma, maquettes de Tenochtitlán — une journée entière ne suffit pas. Le Centro Histórico et sa cathédrale métropolitaine (la plus grande d'Amérique latine), construite sur les ruines du Grand Temple aztèque visible en contrebas, constituent le cœur colonial de la ville. Les murales de Diego Rivera au Palacio Nacional (côté Zócalo) sont l'un des chefs-d'œuvre picturaux du XXe siècle : 1 200 m² de fresques narrant l'histoire du Mexique de la préhistoire à la révolution. La Casa Azul de Frida Kahlo à Coyoacán — demeure et atelier conservés intacts — est l'un des musées les plus visités du pays, dans un quartier colonial charmant et vivant.
L'excursion à Teotihuacán (50 km, 1 heure de route ou bus depuis le Terminal Norte) est incontournable : la pyramide du Soleil (65 m) et la pyramide de la Lune encadrent l'Allée des Morts — une cité de 150 000 habitants au 1er siècle après J.-C. Arrivez à l'ouverture (8h) pour grimper les pyramides et profiter du site avant la chaleur et la foule. Les quartiers Roma et Condesa méritent une flânerie : cafés indépendants, restaurants de cuisine mexicaine créative, librairies et architecture art déco forment un panorama de la vie des classes moyennes supérieures mexicaines.
À Oaxaca, le marché de Abastos (le plus grand marché traditionnel de la région) est une immersion totale dans la vie quotidienne des populations zapotèques et mestizas : chapulines (sauterelles grillées), tasajo (bœuf séché), quesillo (fromage de la région), moles en vrac, herbes médicinales. Le site de Monte Albán, à 10 km de la ville, est une ancienne capitale zapotèque perchée sur un plateau à 1 940 m, avec des vues à 360° sur les quatre vallées de Oaxaca — l'une des plus belles expériences archéologiques du Mexique. Les villages artisanaux sont l'autre richesse de la région : Teotitlán del Valle pour les tapis en laine naturelle, San Bartolo Coyotepec pour la célébrissime poterie noire (barro negro), Atzompa pour la céramique verte. La scène gastronomique d'Oaxaca est sans équivalent au Mexique : le restaurant de Alejandro Ruiz (Casa Oaxaca), Levadura de Olla et le Mercado 20 de Noviembre (pour les tlayudas et le tasajo grillé à la commande) comptent parmi les meilleures tables du pays.
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